La apertura del Museo Nacional Centro de Arte Reina Sofía en 1990 supuso la creación de un museo de arte moderno y contemporáneo en España de nivel internacional, aunque no han sido pocos los avatares sufridos por el edificio hasta alcanzar tal fin.

La primera fundación del Hospital San Carlos, actual sede del Museo, se debe al rey Felipe II, quien, en el siglo XVI, centralizó en este lugar todos los hospitales que estaban dispersos en la Corte. En el siglo XVIII, Carlos III decidió una nueva fundación, al resultar insuficientes las instalaciones para la ciudad. El actual edificio es obra de los arquitectos José de Hermosilla y Francisco Sabatini, debiéndose a este último gran parte de la obra.

En 1788, tras la paralización de las obras con la muerte de Carlos III, el edificio fue ocupado para asumir la función para la que había sido construido, la de Hospital, aunque lo edificado no fuera sino sólo un tercio del proyecto de Sabatini.

Desde entonces sufrió varias modificaciones y añadidos hasta que, en el año 1965, se clausura el hospital, pasando sus funciones a ser desempeñadas por la Ciudad Sanitaria Provincial. Logra sobrevivir a diversos rumores de demolición y, por medio de un real decreto de 1977, es declarado Monumento Histórico-Artístico, garantizando así su supervivencia.

En 1980 comienza la restauración del edificio, realizada por Antonio Fernández Alba; en abril de 1986 se abre el Centro de Arte Reina Sofía, utilizando las plantas 1 y 2 del antiguo hospital como salas de exposiciones temporales. A finales de 1988, José Luis Íñiguez de Onzoño y Antonio Vázquez de Castro llevarían a cabo las últimas modificaciones, de entre las que cabría destacar especialmente las tres torres de ascensores de vidrio y acero, diseñadas en colaboración con el arquitecto británico Ian Ritchie.

Diseñado por el arquitecto Jean Nouvel, este conjunto arquitectónico se adapta a la fachada suroeste del Edificio Sabatini y al solar triangular que le precede. En él, Nouvel respeta el emplazamiento de tres edificios preexistentes para la construcción de tres módulos.

Desde su inauguración, el flujo de visitantes se vertebra de manera plural, dado que el nuevo edificio proporciona una entrada alternativa y cuenta con diversas conexiones entre las galerías de Sabatini y los nuevos espacios de Nouvel, una distribución que genera diversos itinerarios posibles e impone una neta distinción entre zonas de servicios y espacio expositivo.

Este espacio, de marcada personalidad, ofrece la posibilidad de realizar gran variedad de eventos culturales y de empresa como congresos, conciertos, entregas de premios, presentaciones o conferencias.

De inmejorable acústica, cuenta con un completo equipamiento audiovisual, incluyendo la asistencia técnica durante los actos.